2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
完善社会治理体系(认真学习宣传贯彻党的二十大精神)******
党的二十大站在推进国家安全体系和能力现代化的战略高度,对完善社会治理体系作出新的部署。完善社会治理体系是以习近平同志为核心的党中央从推进国家安全体系和能力现代化,坚决维护国家安全和社会稳定的战略高度提出的一项重大任务。我们要坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导,按照党的二十大决策部署,完善社会治理体系,提升社会治理效能,以社会治理现代化夯实“中国之治”的基石。
党的十八大以来社会治理取得的重大成就
党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央着眼于国家长治久安、人民安居乐业,建设更高水平的平安中国,完善社会治理体系,推动社会治理现代化取得重大成就,续写了社会长期稳定奇迹。2021年人民群众对平安建设的满意度达98.6%。国际社会普遍认为,中国是世界上最安全的国家之一。
(一)社会治理体制日益健全。党中央加强对社会治理的领导,设立平安中国建设协调小组,推动建立健全坚强有力的组织领导体制、系统完备的制度体系、融合联动的工作机制,党委领导、政府负责、群团助推、社会协同、公众参与的社会治理体制不断健全,共建共治共享的社会治理格局基本形成。
(二)维护政治安全取得战略成果。有效应对外部打压遏制,坚决维护了我国主权、安全、发展利益。建立健全香港特别行政区维护国家安全的法律制度和执行机制,实现了香港局势由乱到治的重大转折。防范打击敌对势力渗透、破坏、颠覆、分裂活动,坚定维护了国家政权安全、制度安全、意识形态安全。防范打击暴力恐怖犯罪,实现了反恐怖斗争形势根本好转。
(三)扫黑除恶夺取全面胜利。2018年至2020年开展为期3年的扫黑除恶专项斗争,全国打掉涉黑组织3644个、涉恶犯罪集团11675个,打掉的涉黑组织是前10年总和的1.28倍,黑恶犯罪得到根本遏制,营商环境持续优化,基层基础全面夯实,党风政风社会风气明显好转。
(四)社会治安状况不断改善。推进社会治安防控体系建设,严厉打击影响人民群众安全感的突出违法犯罪,全国刑事立案总量、八类主要刑事案件和查处治安案件数量保持连年下降,我国成为刑事犯罪率最低、命案发案率最低、枪爆犯罪案件最少的国家之一。
(五)社会矛盾总量稳中有降。健全社会矛盾纠纷多元预防调处化解综合机制,完善信访制度,扎实开展化解信访积案等专项工作,大量矛盾得到防范化解,大量纠纷解决在诉讼之前,大批“骨头案”“钉子案”得到有效解决,全国信访总量呈现下降态势。
(六)服务人民群众取得显著成效。积极投入疫情防控,运用大数据、网格化手段筑牢疫情防控网。完善公共服务体系,统筹推进网格化服务管理中心、诉讼服务中心、公共法律服务中心等建设,为群众提供更多普惠均等、便捷高效的服务。扎实开展“我为群众办实事”实践活动,解决了一大批群众急难愁盼问题。
(七)市域社会治理现代化试点深入推进。按照“同步起跑、自愿试点、分批推进、接续达标”的思路部署开展市域社会治理现代化试点工作,制定《全国市域社会治理现代化试点工作指引》,分类指导试点地区探索创新,推动社会治理在市域整体统筹、工作举措在市域精准落地、重大风险在市域有效化解,社会治理整体效能充分显现。
(八)基层基础建设更加扎实。坚持和发展新时代“枫桥经验”,加强基层组织建设,全国乡镇(街道)已基本配齐政法委员,建成各级综治中心58.3万余个,共有网格员450万名,基本实现网格化服务管理全覆盖。加强基础工作建设,落实重点领域、行业、物品等全要素精准监管措施。加强基本能力建设,社会治理专业队伍依法办事、打击防范、群众工作、舆论引导等能力不断提升。
社会治理的总体要求
完善社会治理体系,加快推进社会治理现代化,是再创“中国之治”新辉煌的必然要求。我们要紧紧围绕完成“十四五”规划和2035年远景目标、全面建成社会主义现代化强国等重大节点,到2035年基本实现社会治理现代化,到本世纪中叶全面实现社会治理现代化,确保政治安全、社会安定、人民安宁,为实现第二个百年奋斗目标和中华民族伟大复兴的中国梦创造良好社会环境。
(一)确保政治安全。政治安全是民族复兴的根基。要有力防范境外敌对势力渗透、破坏、颠覆、分裂活动,对敌对势力和有关组织的非法活动和动向,能及时发现、快速处置。要有效清除境内影响政治安全的土壤,推动“去极端化”工作取得明显成效,保持境内严重暴恐活动“零发生”。
(二)确保社会安定。社会稳定是国家强盛的前提。要解决涉稳“存量”问题,人民群众初信初访基本办结,涉众等重大突出矛盾风险有效化解。控制涉稳“增量”问题,社会稳定风险评估更加规范化制度化,“三调联动”体系有效运转,诉讼案件基本案结事了,群体性事件持续下降。防控涉稳“变量”问题,有效防止社会风险演变为政治风险、区域风险演变为全局风险、境外风险演变为境内风险。
(三)确保人民安宁。人民平安是极重要的民生。要实现刑事案件持续下降,八类严重暴力案件逐年下降,新型网络犯罪高发态势得到有效遏制。巩固扫黑除恶成效,实现扫黑除恶常态化机制化,黑恶势力滋生的土壤基本铲除。要实现公共安全事故逐年下降,生产安全事故死亡人数、重特大生产安全事故起数、亿元国内生产总值生产安全事故死亡率逐年下降。
社会治理的重点任务
完善社会治理体系,最重要的就是防控化解各类矛盾风险,确保矛盾风险不外溢不扩散、不升级不变异。我们要坚持底线思维,增强忧患意识,提高风险洞察、防控、化解、治本、转化能力,重点防控化解好五类风险。
(一)防控化解政治安全风险。加强维护政治安全力量、能力建设,建立健全政治安全风险研判、防控协同、防范化解机制,严密防范和严厉打击敌对势力渗透、破坏、颠覆、分裂活动。坚持严打暴恐常态化,深化“去极端化”工作,严防发生暴恐袭击事件。
(二)防控化解社会治安风险。强化社会治安整体防控,始终保持严打高压态势,推进扫黑除恶常态化,依法严惩群众反映强烈的黄赌毒、食药环、盗抢骗等突出违法犯罪,有力保护人民群众生命财产安全。深入研究新形势下犯罪活动规律特点,完善打击犯罪新机制。健全社会心理服务体系和疏导机制、危机干预机制,严防发生个人极端暴力案事件。
(三)防控化解重大矛盾纠纷。完善正确处理新形势下人民内部矛盾机制,畅通和规范群众诉求表达、利益协调、权益保障通道,推行领导干部特别是市县领导干部每月下基层大接访。加强和改进人民信访工作,贯彻落实《信访工作条例》,认真解决信访积案和群众合理合法诉求。完善基层治理平台,发挥好调解、仲裁、行政复议、诉讼等方式化解矛盾的作用,排查化解重点领域矛盾纠纷。
(四)防控化解公共安全风险。从最突出的问题防起,加强重点行业、领域安全监管,推进安全生产风险专项整治。从最基础的环节做起,推动城乡公共安全监管执法和综合治理一体化。从最明显的短板补起,推动公共安全治理模式向事前预防转型。从最关键的责任抓起,严格实行“党政同责、一岗双责、失职追责”。
(五)防控化解网络安全风险。健全网络综合治理体系,加强网络领域法律制度建设,全面清理网上政治谣言等有害信息,依法打击网络黄赌毒骗、涉枪涉爆等违法犯罪,整治网络黑灰产业。加强关键信息基础设施安全防护,依法打击侵犯公民隐私、窃取数据秘密等违法犯罪活动。落实“三同步”机制,牢牢掌握网络舆论主动权。
社会治理的基本方式
党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央就社会治理现代化提出了一系列新理念新思想新战略,蕴含着完善社会治理方式的新要求,主要体现为政治引领、法治保障、德治教化、自治强基、智治支撑。
(一)发挥政治引领作用。把握政治方向,深刻领悟“两个确立”的决定性意义,坚决维护习近平总书记党中央的核心、全党的核心地位,推动学习习近平新时代中国特色社会主义思想往深里走、往实里走、往心里走。发挥政治优势,加强党对社会治理现代化的领导,发挥省市县乡村五级党组织作用,完善社会治理现代化推进体系。凝聚政治力量,发挥党员干部先锋队作用、人民群众主力军作用、社会各界助推者作用,引导全社会自觉投身社会治理现代化实践。净化政治生态,以优良党风促政风带民风,以优良政治生态引领社会生态。
(二)发挥法治保障作用。坚持依法决策,严守法定程序和权限,保障公众参与,不断提高决策公信力和执行力。注重科学立法,找准立法切口,严守立法“红线”,制定接地气、有特色、真管用的法律法规。坚持严格规范公正文明执法司法,加大重点领域执法力度,健全完善执法司法制约监督体系和执法司法责任体系,让人民群众感受到公平正义就在身边。落实“谁执法谁普法”普法责任制,增强全民法治观念。
(三)发挥德治教化作用。以社会主义核心价值观为统领,传承中华优秀传统道德文化精髓,加强社会公德、职业道德、家庭美德、个人品德建设,让社会和谐稳定建立在较高道德水平之上。完善村规民约、居民公约、行业规章、团体章程等各类规则,建立健全一体可信可控的社会信用链系统,专项治理群众反映强烈的违法败德问题。深化文明创建活动,形成凡人善举层出不穷、向上向善蔚然成风的良好局面。
(四)发挥自治强基作用。健全基层党组织领导的基层群众自治机制,在城乡社区治理中实行群众自我管理、自我服务、自我教育、自我监督。构建党领导下多方参与、共同治理、充满活力的城乡社区治理体系,提高服务群众的能力水平。广泛开展村民说事、民情恳谈等活动,有效通达社情民意、平衡各方利益、化解矛盾纠纷。
(五)发挥智治支撑作用。推进信息互联互通,构建以数据为核心、业务为牵引、决策为目标的信息数据资源池,为风险精准“画像”,确保见事早、看得准、下手先。深化“雪亮工程”建设,推进升级改造、联网应用。加强智能化执法办案,提升精准打击犯罪、优质高效执法司法的整体效能。构建完善线上线下一体的智能化公共服务平台,普遍实现“网上办、马上办、一次办”“不见面审批”。
社会治理的层级责任定位
完善社会治理体系,要明确从中央到省、市、县、乡各级党委和政府职能定位,充分发挥各层级重要作用。当前和今后一个时期,要特别突出强调中央、市域、基层的特殊职能作用,完善工作抓手,推动社会治理现代化行稳致远。
(一)坚持党中央集中统一领导,加强社会治理现代化顶层设计。党中央对社会治理实施集中统一领导,决定社会治理的大政方针、重大举措、重大事项。党中央加强战略设计和整体谋划,制定实施加快推进社会治理现代化、建设更高水平平安中国的指导意见,推动各地区各部门贯彻落实。党中央组织领导平安中国建设工作,健全平安中国建设协调小组工作机制,研究平安中国建设的重大思路政策,协调解决重大事项问题。
(二)加快推进市域社会治理现代化,把重大矛盾隐患防范化解在市域。市域是社会治理宏观和微观的转承点,治理半径较优,资源统筹余地较大,法治手段较多,要成为撬动国家治理的战略支点、重大风险的终结地、治理方式现代化的集成体。要在充分运用全国市域社会治理现代化试点工作成果的基础上,依托现有市域社会治理机制平台,整合各方资源,形成权责明晰、高效联动、上下贯通的市域风险防控链条,不断提升共防风险、共筑平安的能力水平。
(三)推进基层社会治理创新,把小矛盾小问题化解在基层、化解在萌芽状态。新时代“枫桥经验”最突出的特点,就是牢牢抓住基层基础这一本源,最大程度把矛盾风险防范化解在基层、化解在萌芽状态。要完善正确处理新形势下人民内部矛盾机制,加强和改进人民信访工作,畅通和规范群众诉求表达、利益协调、权益保障通道。要坚持重心下移、力量下沉、资源下投,完善网络化管理、精细化服务、信息化支撑的基层治理平台,健全城乡社区治理体系,确保基层事情基层办、基层权力给基层、基层事情有人办。完善乡镇(街道)政法委员统筹综治中心、社区网格、人民法庭、检察室、公安派出所、司法所工作机制,实现平安联创、矛盾联调、问题联治。
社会治理的体制保障
完善社会治理体系,必须强化体制保障。我们要健全共建共治共享的社会治理制度,增强完善社会治理体系的向心力和执行力,建设人人有责、人人尽责、人人享有的社会治理共同体。
(一)健全党委领导体制。坚持党的全面领导,落实请示、报告、决策、执行制度,做强组织指挥体系,完善统筹实施等机制。履行好党委政法委牵头协调、组织推动、督办落实职责,调动各部门各单位参与社会治理积极性。发挥基层党组织战斗堡垒作用,构建区域统筹、条块协同、共建共享的工作新格局。
(二)健全政府负责体制。突出防控化解政治安全、社会治安、矛盾纠纷、公共安全、网络安全五类风险隐患,将该负责的事务管好管到位。突出行业领域乱象常态化整治,坚持“打防管控建”并举,推动行业领域健康发展。突出社会治理服务保障,丰富和创新公共服务供给。
(三)健全群团组织助推体制。建立群团助推责任机制,把适合群团组织承担的社会管理服务职能按法定程序转由群团组织行使。探索群团助推组织形式,健全以基层党组织为圆心、群团组织为纽带、社会组织为依托的工作体系。找准群团助推着力点,聚焦群众所急、党政所需、群团所能领域,创新活动载体,确保取得实效。
(四)健全社会组织协同体制。健全社会组织培育扶持机制,重点扶持发展治保维稳类、专业调处类、公益慈善类、居民互助类等社会组织。扩大社会组织有序参与,坚持党建引领,确保社会组织按照党的路线方针政策和决策部署开展业务活动。加强社会组织规范管理,强化自律诚信和守法意识,不断提升服务质效和社会公信力。
(五)构建人民群众参与体制。畅通群众参与社会治理的制度渠道,保障群众知情权、参与权、表达权和监督权。健全群众参与社会治理的引导机制,落实专群结合、群防群治,弘扬见义勇为、见义众为。创新完善群众工作机制,推动听民声察民情常态化,让人民群众有更多看得见、摸得着、享受得到的实惠,使社会治理扎根于人民群众之中。(陈一新)
(文图:赵筱尘 巫邓炎)