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农夫山泉涨价！成本压力不在水，在瓶子？******

　　“大自然的搬运工”打响了2023年桶装水涨价的第一枪。

　　2月1日，农夫山泉(09633.HK)宣布提高杭州市桶装水售价。尽管农夫山泉表示暂未接到其他城市产品调价的通知，但在客服给出其他地区用户可以先购买兑换卡“以防万一”的建议下，农夫山泉难道要全面涨价的消息也就传了出来。

　　涨，还是不涨，大概是农夫山泉观望许久后作出的决定。面对成本上涨、毛利下滑的现实情况，农夫山泉最终选择将这份压力以涨价的形式来进行消化。而作为饮料行业巨头，农夫山泉率先提价后，其他企业跟不跟？成本高企之下，涨价又会是“农夫山泉们”的解药吗？

　　全国性涨价猜测

　　继上海之后，农夫山泉的桶装水在杭州地区提价。

　　2月1日，一张农夫山泉《杭州区域19升水调价通知》(以下简称《通知》)在业界流传。记者拨打农夫山泉官网电话得知，自2023年2月1日起，杭州市农夫山泉19L规格桶装水零售价由此前的20元/桶提高至22元/桶。

　　对于本次提价原因，农夫山泉表示主要是物价、原材料、人工及运费等成本不断上涨导致。这个理由似曾相识，在2021年12月28日，农夫山泉发布价格调整公告，就上海地区19L的天然水零售价格进行调整，从2022年1月1日起由26元/桶调整到28元/桶，原因也与上述一致。

　　上海、杭州桶装水相继提价，这让其他地区的消费者猜测：农夫山泉这波涨价潮会全国性蔓延吗？

　　至于此次涨价是否会扩散至其他城市，农夫山泉方面没有给出明确回应，仅表示暂未接到通知。“目前，北京地区农夫山泉桶装水售价是28元/桶，以防万一，用户可以先购买兑换卡，现在比较优惠。”对方建议。

　　在战略定位专家、九德定位咨询公司创始人徐雄俊看来，农夫山泉先在一二线城市涨价试水，之后有可能会推广到全国。多年来农夫山泉靠水做敲门砖，真正赚钱的是后端一些饮料产品，利润更高。但这几年饮料销量受到阻力，增长缓慢，所以农夫山泉回过头来对水涨价，实现企业持续的盈利。

　　广科咨询首席策略师沈萌则认为，产品涨价主要与运营成本的变动有关，一线城市的运营成本上涨幅度高于其他城市，所以对于桶装水这样一个完全竞争的市场，除非出现行业性普遍涨价，否则并不会短期内集中出现全国性普涨。

　　成本难控，毛利下滑

　　桶装水所在的包装饮用水业务占据着农夫山泉五成以上的营收。

　　2021年，农夫山泉包装饮用水产品收入为170.58亿元，占总收益57.4%。不过，从近两年财报数据来看，水生意似乎也不太好做了。

　　2022年上半年，农夫山泉包装饮用水业务的收益仅增长了4.8%，而在2021年同期，这个数字是25.6%。而包装饮用水所占营收比例也从2021年的58.8%降为2022年的56.3%。

　　数据表现背后的原因一部分来自成本压力。

　　自2021年，农夫山泉频频在财报中提及成本上涨问题。2022年中报显示，农夫山泉最主要的原材料PET为原油下游产品，而原油价格上升和波动的不确定性，给农夫山泉成本控制带来了压力。同时提到，集团毛利率由去年同期的60.9%下降1.6%至59.3%，主要是由于国际原油价格变动导致PET采购成本提高。

　　在2022年3月的一场分析师业绩会上，农夫山泉执行董事周震华直言，成本压力已经“超过企业单方面可以去消化的水平”，农夫山泉的首选是通过提升经营效率消化成本，而由于市场及成本端变动大，竞品也有调价动作，农夫山泉也在持续观望。

　　面对成本压力，水企龙头农夫山泉开年率先提价，行业内其他企业今年会加入这场涨价潮吗？而成本高企之下，涨价又是“农夫山泉们”的解药吗？

　　在徐雄俊看来，原材料价格上涨是农夫山泉成本拉高的最核心原因。近几年随着消费升级趋势和消费意识的转变，一些消费者愿意花更高的价格买更好的饮用水，一定程度上企业涨价算是顺势而为。当然，面对成本压力，产品提价是企业缓解压力比较好的办法。

　　中国食品产业分析师朱丹蓬认为，农夫山泉的这一波涨价，落实在具体运营中应该真正涨的并不多。因为中国饮用水竞争已经进入了非常内卷的周期，从水种来说，农夫山泉不具备优势；从品牌效应到规模效应，农夫山泉有优势但不是碾压式的优势。其他的水企应该也不会跟进涨价。据北京商报

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）